La proteïna TTR està present en el plasma sanguini i el líquid cefaloraquídi i té, entre altres funcions biològiques, la d'unir-se i transportar les hormones tiroideas. Per causes que es desconeixen i amb el pas dels anys la TTR té tendència a agregar-se per donar lloc a la versió senil d'aquestes malalties. També, a causa de mutacions hereditàries de la TTR es desencadenen les neuropatías i cardiopaties familiars PAF i CAF.

S'han identificat fins a 100 mutacions genètiques de la transtiretina en poblacions endogàmiques i, amb una major recurrència, en el nord de Portugal, Suècia, Japó i en les Illes Balears. Conèixer les mutacions i el fet que siguin hereditàries permet el diagnòstic precoç d'aquestes malalties si existeixen antecedents familiars. No obstant això, l'únic tractament possible fins ara és el trasplantament de fetge de tipus dominó, mitjançant el qual el fetge malalt es trasplanta, al seu torn, a un altre pacient no afectat d’amiloidosis. Aquesta és una mesura temporal doncs el temps mitjà de supervivència després del trasplantament és de 5 anys ja que la TTR no mutada que es produeix en el nou fetge també té, inexplicablement, tendència a l'agregació.


Imitar les hormones tiroīdals

Durant l'última dècada s'han fet importants progressos en el desenvolupament d'una primera teràpia farmacològica. Això ha estat possible gràcies a l'observació que la TTR té molta menys tendència a agregar-se quan es troba ocupada en el transport de les hormones tiroideas, és a dir, unida a elles.

En l'actualitat s'estan portant a terme els primers assaigs clínics amb dos fàrmacs potencials que actuen de forma similar a les hormones tiroïdals, és a dir, s'uneixen a la transtiretina i impedeixen la seva agregació. Un d'aquests dos fàrmacs és un medicament ja autoritzat per al tractament del dolor que es coneix com diflunisal, l'assaig clínic del qual ho ha promogut l'Institut Nacional de Malalties Neurològiques i Infart Cerebral d'Estats Units (NINDS). L'altre és una molècula nova dissenyada i desenvolupada per l'empresa americana FoldRx que, al seu torn, és responsable del seu assaig clínic en Fases II/III.

A Espanya, un consorci liderat per Gregorio València i Gemma Arsequell, investigadors de l'Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC), del CSIC, segueix la mateixa estratègia per buscar fàrmacs destinats a aquest grup de malalties. Formen part del consorci els laboratoris que dirigeixen Antoni Planes, investigador de l’Institut Químic de Sarrià; Núria B. Sègol, investigadora del Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona; i Jordi Quintana, investigador del Parc Científic de Barcelona. També col·laboren els grups de José Barluenga i Alfredo Ballesteros, en la Universitat d'Oviedo, i de Maria Joao Saraiva, Rosario Almeida i Ana M. Dames, de la Universitat de Porto.

Un dels últims resultats de la seva investigació va ser publicat recentment en la revista PLoS ONE. En aquell treball, els investigadors es van inspirar en la manera que les hormones tiroideas s'uneixen a la TTR amb la finalitat d'imitar, d'una forma més precisa, el que fa la naturalesa per controlar que la TTR no s’agregi. En un intent de millorar les propietats del fàrmac diflunisal, els investigadors han sintetitzat i estudiat les propietats biològiques d'una sèrie d’anàlegs. Una de les modificacions que presenten aquests anàlegs és la incorporació d'un àtom d'iode, el que ajudaria a mimetitzar la característica diferencial de les hormones tiroideas, que són les úniques molècules en la bioquímica humana que tenen iode.

La majoria de les noves molècules sintetitzades per aquest grup de laboratoris són molt més actives que el propi diflunisal a l'hora de prevenir l'agregació de la TTR en models d'experimentació in vitro i ex viu. Futurs assaigs en models animals podrien confirmar el potencial terapèutic que s'insinua després d'aquests primers resultats.

El consorci va començar la investigació en l'any 2000, gràcies a un projecte de la Fundació La Caixa, i ara contínua les seves activitats amb finançament d'un projecte de La Marató de TV3, que en la seva convocatòria 2007 estava destinada a malalties cardiovasculars.

Actualment, els investigadors volen desenvolupar inhibidors específics que estabilitzen les mutacions de la TTR que originen les cardiomiopaties. Per a això utilitzaran tècniques de disseny racional de fàrmacs com la cristalografia de raigs X, la modelització molecular, la química combinatòria, el cribatge d'alt rendiment i els cultius cel·lulars. Així mateix, s'aplicaran estratègies de reposicionament de fàrmacs (en anglès, ‘drug repurposing’ o ‘repositioning’). El reposicionament de fàrmacs utilitza eines computacionals amb la finalitat de buscar fàrmacs ja autoritzats per a altres malalties però que poden complir altres requisits, en aquest cas, el de prevenir l'agregació de TTR. D'aquesta forma, s'escurçaria el temps de desenvolupament i els costos d'un futur medicament per a aquestes amiloidosis, ja que s'evitarien costosos assaigs pre-clínics i clínics d'estudi de seguretat del fàrmac.