R+D CSIC es una publicación electrónica de la Oficina de Transferencia de Tecnología (OTT) para dar a conocer la investigación de los centros del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Está elaborada por la Unidad de Comunicación y Transferencia de Tecnología de la Delegación del CSIC en Cataluña.

Temas por áreas

Biología y Biomedicina

 

Un nuevo centro de investigación médica puntera (nº 23 /1999)

El Instituto de Investigaciones Biomédicas «August Pi i Sunyer» (IDIBAPS), creado recientemente, ya ha inaugurado sus instalaciones. El IDIBAPS está integrado por la Generalitat de Cataluña, el Hospital Clínico de Barcelona, el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona del CSIC y la Universidad de Barcelona.
Con este Instituto, se establece el marco idóneo de colaboración entre la investigación biomédica básica que se desarrolla en el CSIC y en la Universidad, y la investigación clínica aplicada que se realiza en el Hospital Clínico.
Aunque el IDIBAPS ya se había constituido en 1996, la inauguración no se ha hecho hasta ahora, cuando las instalaciones ya están a punto, en la calle Villarroel 170 de Barcelona. El Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona del CSIC abre sus puertas muy cerca, en el número 161 de la calle Rosellón de Barcelona.
Este centro del CSIC está constituido per cuatro departamentos: Bioanalítica médica, Farmacología y toxicología, Neuroquímica, y Patología molecular y terapéutica. Dirigido por el Dr. Emili Gelpí, el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona trabaja en líneas como el estudio de mediadores en procesos inflamatorios y su uso como indicadores bioquímicos para la detección precoz de la muerte celular; el estudio de los mecanismos que se desencadenan en el sistema nervioso en situación de toxicidad por xenobióticos, como los insecticidas organoclorados; el estudio de los mecanismos de transmisión por serotonina en el cerebro, o el estudio de los aspectos moleculares y celulares de la arterioesclerosis, la trombosis y de la biología vascular.
Algunos ejemplos de aplicaciones de estas líneas de investigación son la mejora de los fármacos antidepresivos, la obtención de mecanismos para evitar la muerte celular y el rechazo de órganos transplantados, el desarrollo de nuevos métodos analíticos o la prevención de la muerte neuronal.

 

Ejemplo de investigación en la empresa: mejorar el efecto de los analgésicos (nº22, 1998)

En el marco del programa Eureka de la Unión Europea, la empresa Farmhispania se propuso investigar una nueva forma de mejorar el transporte de fármacos a través de la barrera hematoencefálica.

Durante el periodo de 1985-1995, los trabajos realizados en los laboratorios de la propia empresa y los que se subcontractaron al Grupo de Glicoconjugados del Centro de Investigación y Desarrollo, al Instituto de Química Orgánica y al Instituto Ramón y Cajal, los tres del CSIC, proporcionaron las primeras evidencias de que los Glicoconjugados son instrumentos válidos para esta finalidad. Se obtuvo el objetivo inicial, a partir del diseño, la preparación y el estudio de un amplio ramillete de glicoconjugados del neurotransmisor Gaba, algunos de los cuales presentaban propiedades anticonvulsivantes.
En una fase posterior, con un nuevo proyecto concertado de la CICYT y con la incorporación del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Salamanca, se optimizó y simplificó con éxito el concepto de transportador por aminoácidos neurotransmisores.
A partir de estos resultados, la empresa Farmhispania abordó de forma simultanea otro problema: la mejora del perfil terapéutico de la morfina, optimizando su transporte hacia el sistema nervioso central. La morfina y sus análogos sintéticos son los analgésicos por excelencia en el tratamiento del dolor crónico. Pero a pesar de ser uno de los fármacos más antiguos y utilizados, no se han podido suprimir, hasta hoy, sus efectos colaterales, que disminuyen considerablemente la vida del enfermo.
Si fuese posible mejorar, a partir de estrategias de vehicularización, la eficacia con la cual el fármaco llega al lugar de acción, se podría pensar en rebajar las dosis- evitando o menguando los efectos secundarios-, y aumentar la duración del efecto terapéutico. Para conseguir nuevos análogos de la morfina que obtuvieran estos objetivos, se hicieron converger los conocimientos de Farmhispania sobre vehicularización de neurotransmisores, resultantes de la primera fase de investigación, y los conocimientos actuales sobre la metabolización de la morfina.
Estudios recientes han demostrado que los pacientes tratados con morfina presentan dos metabolitos naturales mayoritarios, el 3-glocurónido (M3G) y el 6-glucorónido (M6G). Se ha comprobado que los pacientes presentan en la sangre dos veces más M6G que morfina, y veinte veces más M3G que M6G. Esta también aceptado que el M6G es más potente que la propia morfina, mientras que el M3G es antagonista. En el ultimo año, se ha podido confirmar que existen en el cerebro receptores propios de M6G que son comunes para la heroína pero no para la morfina. El interés de la industria farmacéutica por estas sustancias es obvio. Buena prueba de este interés ha sido la realización de algunos ensayos clínicos en el entorno industrial.
Farmhispania ha desarrollado, ensayado y patentado una serie de glicoconjugados de la morfina, análogos del M3G y del M6G y con características comunes con los glicoconjugados de neurotransmisores que se estudiaran en el primer proyecto. Un hecho interesante es que uno de los análogos, sintetizado en el Centro de Investigación i Desarrollo y ensayado en la Universidad de Salamanca, es más potente que el mismo M6G.
Farmhispania ha desarrollado una segunda patente específica para este análogo que esta justo en su etapa inicial de desarrollo. Hay razones parar creer que este producto puede ser una buena apuesta, ya que se puede preparar de forma relativamente simple y los resultados de los ensayos permiten un cierto optimismo en relación a los efectos secundarios.

 

Plantas tolerantes a la sequía y a la salinidad (nº 20, 1997)

Hace unos años se observó que el maiz acumulaba la proteína Rab17 en el tejido embrionario y en el tejido vegetativo sometido a deshidratación. También, en tejidos tolerantes a la deshidratación se observó mayor presencia de proteínas homólogas. Se llegó a la hipótesis de que estas proteínas podían estar implicadas en la adquisición de tolerancia a la sequía y a la salinidad.
Un grupo de investigación, dirigido por Montserrat Pagès, del Departamento de Genética Molecular del Centro de Investigación y Desarrollo trabaja para confirmar esta hipótesis.
Han sobreexpresado la proteína Rab17 en plantas de Arabidopsis thaliana y han estudiado su capacidad para recuperarse de un tratamiento con manitol y sobrevivir tras un tratamiento de cloruro sódico y cloruro potásico. En los tres casos, se ha observado que las plantas con acumulación de Rab17 son más tolerantes a estas condiciones adversas y presentan un crecimiento normal aunque tienen un contenido de agua menor que las plantas de control.
"A pesar de estos resultados esperanzadores" explican los investigadores "hay que tener presente que el umbral de tolerancia obtenido con la Rab17 es muy estrecho. Por eso, creemos que sería interesante cotransformar plantas no sólo con el gen rab17 sino también con otros genes implicados en esta tolerancia, con el fin de conseguir plantas con niveles de tolerancia óptimos para aquellas áreas de cultivo afectadas por la sequía y/o la salinidad del terreno".

 

Vacunas sintéticas y kits de diagnóstico para la hepatitis A (nº17, 1995)

Investigadores del Departamento de Química de Péptidos y Proteínas del Centro de Investigación y Desarrollo (CID-CSIC) trabajan para desarrollar una vacuna compuesta de péptidos sintéticos para la hepatitis A. Se espera que esta sea más segura y económica que la vacuna convencional.
Hasta hace poco, el único sistema de prevención eran las gammaglobulinas humanas. Recientemente se desarrolló una vacuna compuesta de virus inactivados, más eficaz que las gammaglobulinas. Pero el virus de la hepatitis A es muy difícil de desactivar y su replicación en cultivos celulares es lenta y compleja. Técnicamente, la producción de estas vacunas es muy costosa, por lo que su administración en países en vías de desarrollo es muy difícil.
Una de las alternativas más atractivas es el uso de péptidos sintéticos que contengan en su secuencia uno o varios agentes antigénicos de las proteínas del virus. Estos productos tienen la ventaja de una extrema pureza, una estructura definida y una completa seguridad.
Los investigadores del CID trabajan en esta línea. En estos momentos están identificando y sintetizando aquellos péptidos que forman parte de las proteínas del virus y que pueden ser capaces de provocar la formación de anticuerpos neutralizantes.
En la investigación participa también la Universidad de Barcelona, que realiza las pruebas biológicas de las secuencias péptidicas sintetizadas y estudia su interacción con diversos modelos de membrana celular.
Estos péptidos también podrían ser utilizados para desarrollar kits de diagnóstico, dada su capacidad de reconocer el virus.

 

Evitar la muerte neuronal (nº16/1995)

El infarto cerebral, resultante de la interrupción de la irrigación sanguínea (isquemia) total o parcial del cerebro, es una causa frecuente de muerte y de incapacitación.
La isquemia, que puede estar provocada por la oclusión de una de las arterias que irrigan el cerebro o por un paro cardíaco, desencadena una pérdida irreversible de neuronas. Por ejemplo, muchas personas que han sobrevivido a un ataque de corazón, sufren después diferentes grados de incapacidad debidos a ésta pérdida de neuronas.
¿Qué mecanismos, desencadenados a partir de la isquemia, llevan a la muerte neuronal? Conociéndolos, ¿se podrían modificar para evitar la muerte neuronal? Investigadores del Departamento de Farmacología y Toxicología del Centro de Investigación y Desarrollo (CID-CSIC) intentan responder a estas preguntas.
Los investigadores estudian la relación entre la muerte neuronal y la expresión génica. Hay genes que normalmente presentan un nivel de expresión muy bajo o inapreciable pero que en condiciones como las de la isquemia, se activan. Si estos genes son causantes de la muerte neuronal o son instrumentos de supervivencia de las células es un tema que aún no está resuelto.
Es el caso de los genes que codifican las llamadas proteínas de estrés o HSP-70 (heat shock proteins), que podrían estar implicadas en el proceso de síntesis de proteínas en condiciones de estrés.
Además de las HSP-70, los investigadores estudian los proto-oncogenes que codifican las proteínas FOS y JUN. Estas proteínas pueden penetrar en el núcleo celular, interaccionar con el ADN y modificar la expresión de otros genes.
El estudio de estos genes, las proteínas que codifican y las respuestas celulares que se derivan permiten estudiar el proceso de muerte neuronal. Si se conoce el proceso, se pueden plantear las terapias adecuadas que lo eviten, terapias que puedan actuar inmediatamente después de la isquemia pero antes de la muerte neuronal.
Aunque los cambios en la expresión génica no son específicos de la isquemia, ésta es un modelo para conocer el proceso que tiene como resultado final la muerte neuronal. Por eso los investigadores también se han interesado por la apoptosis, un tipo de muerte celular que se caracteriza por una peculiar fragmentación del ADN de la célula. Este proceso puede desencadenarse de forma natural y como respuesta a un "programa genético de muerte celular" o bien por causas externas. Conocerlo puede ser de gran interés para el desarrollo de terapias aplicables a enfermedades neurodegenerativas.

 

La genética de las levaduras. Levaduras para producir proteínas (nº15, 1995)

Actualmente, la mayoría de producción de proteínas, tanto a nivel industrial como a nivel de laboratorio, se realiza con bacterias. Sólo para una minoría se utilizan levaduras o células de mamífero transformadas. Pero por su naturaleza, las levaduras son más adecuadas para esta función. Su forma de producir proteínas es más parecida a la de los mamíferos ya que, como ellos, son eucariotas, y no comportan los riesgos de infección de las bacterias.
Investigadores del Departamento de Biología Molecular y Celular del Centro de Investigación y Desarrollo (CID), trabajan en genética de levaduras. Parte de su trabajo es estudiar y preparar métodos de producción de proteínas con Saccaromyces cerevisae. También buscan nuevas cepas de levaduras para otras aplicaciones concretas, levaduras "salvajes" que aún no han sido ni caracterizadas ni fijadas y que tienen algunas ventajas frente a las levaduras de laboratorio: son más rápidas y resistentes.
¿Qué beneficio puede obtener la industria utilizando levaduras en la producción de proteínas? Una es el bajo costo, tanto para los medios de cultivo como para los sistemas de descontaminación (las levaduras pueden ser inactivadas irreversiblemente a temperaturas de 80 grados C, mientras que la descontaminación de bacterias exige temperaturas de hasta 120 C).
Otras razones tienen que ver con los riesgos propios de un laboratorio. Una bacteria o una levadura no hacen proteínas por si solas. Es preciso transformarlas, alterar su genoma de forma que las obliguemos a sintetizar la proteína de interés. En el caso de las bacterias, el método utilizado universalmente implica hacerlas resistentes a un antibiótico, como por ejemplo la ampinicilina o la kanamicina. El riesgo, aunque sea remoto, es que se pueda traspasar de forma accidental la resistencia de la primera bacteria a otras. Con las levaduras, este riesgo no existe, ya que el método es diferente. Otras razones tienen relación con los riesgos de infección o con las toxinas que pueden producir las bacterias. Al contrario, las levaduras no producen toxinas y no son ningun elemento extraño para los organismos vivos.

 

Mejorando las plantas de interés agrícola (nº14/1995)

El Departamento de Genética Molecular del Centro de Investigación y Desarrollo (CID) trabaja en genética vegetal, localizando y relacionando genes relevantes para la mejora de los cultivos.
Investigadores de este departamento descubrieron en 1988 unos tipos de genes inducidos por la sequía (publicado en Nature), a partir de los cuales han seguido investigando los genes relacionados con la resistencia a cambios climáticos, especialmente la sequía y la salinidad. Entre sus trabajos de investigación está el realizado para la empresa Rhône-Poulenc, un proyecto consistente en localizar en el maiz uno de estos genes de resistencia a la sequía y clonarlo.
También trabajan en el estudio de los promotores. Un promotor es la parte del gen que dirige la expresión de la proteína que codifica el gen. Por ejemplo, el promotor del gen de la sequía está regulado por la sequía; esto quiere decir que el gen no se expresa hasta que no hay sequía. Hay promotores regulados por el frío, por la oscuridad, etc.
De la misma forma, hay promotores que hacen que un gen se exprese en partes determinadas de la planta. Una vez localizado el gen de interés, se le puede añadir un promotor para conseguir que el gen se exprese en las partes de la planta que deseemos.
Actualmente, los investigadores estudian los promotores de genes relacionados con condiciones climáticas adversas. Se trata de ver cómo responde una planta y se hace resistente estas condiciones adversas y cuáles son los elementos involucrados en esta resistencia. Después, estudiaran la forma de obtener plantas transgénicas con las características que puedan resultar de interés.

 

Insecticidas bioracionales (nº10/1994)

Los insecticidas bioracionales no provocan resistencia en los insectos, actúan selectivamente sobre la especie que se quiere erradicar sin afectar a las otras, y evitan problemas medioambientales. Estudios sobre la endocrinología básica de los insectos o sobre las defensas naturales de las plantas dan las bases para su obtención y aplicación.

El caso de las cucarachas

Entomólogos del Departamento de Agrobiología del Centro de Investigación y Desarrollo (CID) estudian la fisiología de la reproducción de las cucarachas. Más concretamente, de la especie Blatella germanica. El objetivo es encontrar mecanismos hormonales que permitan el desarrollo de insecticidas bioracionales, una alternativa a los insecticidas tradicionales.
Los investigadores han encontrado nuevas funciones en hormonas ya conocidas. Es el caso de la hormona de la muda, un ecdisteroide. Sus trabajos han mostrado la presencia de esta hormona en los ovarios de las hembras adultas y su papel en la reproducción: inducir la formación de la cáscara del huevo. El proceso de maduración del oocito dura siete dias y la hormona de la muda en estos oocitos llega al nivel máximo de presencia justo en el momento de la formación de la cáscara. Los investigadores incubaron in vitro oocitos de cuatro días con una cantidad inusualmente elevada de esta hormona. Como resultado, la cáscara se formó prematuramente y los huevos resultaron estériles, al no haber recibido todavía suficiente material proteínico para su desarrollo. Esto permite plantear dos posibles vías para el desarrollo de insecticidas bioracionales: la aplicación de un antagonista de la hormona de la muda que inhiba la formación de la cáscara y, otra opción, la aplicación de la misma hormona de la muda o un análogo, que la aceleraría. En ambos casos el resultado es la esterilización del insecto.
Otra vía se abre a través de la inhibición de la hormona juvenil, que es, junto con la hormona de la muda, la más importante de los insectos. Una de sus funciones es inducir la síntesis de proteínas que formarán el huevo. Los investigadores descubrieron unos neuropéptidos que inhiben la síntesis de la hormona juvenil y determinaron su estructura. Para ello tuvieron que extraer los cerebros de unas 14.000 cucarachas para conseguir una pequeñísima cantidad (nanogramos) de estos neuropéptidos.
Esta investigación es doblemente atractiva. Por un lado, ofrece una alternativa a los insecticidas tradicionales. La Blatella germánica es la especie más común en las grandes ciudades y posiblemente acabará siendo una de las mayores plagas urbanas y de las más difíciles de controlar.
Por otro lado, hay un interés científico: puede aportar datos sobre cómo evolucionaron los invertebrados hasta llegar al viviparísmo. Y es que entre las diferentes especies de cucarachas, se pueden encontrar desde las típicamente ovíparas hasta las funcionalmente vivíparas. La Blatella germanica se sitúa precisamente en el punto medio: es una especie pseudovivípara que evolutivamente está entre las ovíparas más primitivas y las vivíparas, más evolucionadas.

Insecticidas de origen vegetal

Durante los años 70, en Kenia, se observó que Ajuga remota, planta de la familia de las Labiadas, no era atacada por las langostas. Investigaciones posteriores mostraron que la planta dispone como defensa de sustancias antialimentarias que desvían la apetencia de los insectos. Esto llevó a los investigadores del Departamento de Química Orgánica Biológica del CID, junto con los departamentos de Genética y Entomología del Centro de Cabrils del IRTA, a iniciar una investigación con Ajuga reptans, localizada en el Montseny entre otros sitios. En ella identificaron sustancias antialimentarias, que fueron probadas con éxito. También encontraron análogos de la hormona de la muda de los insectos que se mostraron efectivos contra la mosca blanca, plaga muy común en los cultivos de planta ornamental. No es el único caso.Los investigadores encontraron una sustáncia idéntica a la hormona de la muda en un helecho. Sólo en los rizomas había una gran cantidad: entre un 0'1 y un 0'4 % de su peso en seco.
Existen muchas más plantas con sustancias de este tipo. Pero antes de iniciar una extracción indiscriminada, se estudia una forma de producción estable. Con tal objetivo, los trabajos sobre Ajuga reptans y el helecho se han complementado con un estudio sobre cómo varía la presencia de estas sustancias en la planta según la época del año. Paralelamente se realizan cultivos in vitrode hojas y raíces de Ajuga reptans para averiguar en qué tejidos puede darse mayor concentración y cuál puede ser la mejor forma de producción. También trabajan con muestras de otras especies y variedades de Ajuga. El objetivo es conseguir un suministro estable de sustratos, optimizar la producción de análogos de la hormona de la muda y de antialimentarios, ya sea por cultivo natural o biotecnológico, y obtener herramientas más potentes y selectivas contra las plagas.

 

Ingeniería genética para mejorar vegetales (nº 10, 1994)

Hacer que los árboles frutales florezcan en una época determinada o que se autofecunden, son dos ejemplos de lo que persigue la ingeniería genética en la mejora de plantas. La Unidad mixta CID-IRTA de Genética y Biotecnología Vegetal trabaja en la mejora de las variedades de árboles Prunus (almendro, melocotonero, cerezo, albaricoquero y ciruelo). De los resultados de este proyecto, que se verán a largo plazo (entre 10 y 25 años) han de salir los instrumentos para la mejora de la especie a través de la ingeniería genética.
Un paso previo necesario para la mejora genética es construir el mapa genético y, a través de él, la identificación de genes y sus relaciones. Para la ejecución del mapa los investigadores han buscado en los cromosomas del almendro una serie de marcadores que, con una distancia razonable entre ellos, permiten localizar el gen de interés entre dos de ellos. El mapa del almendro que ellos han realizado tiene unos 150 marcadores. De esta forma se podrán localizar y relacionar carácteres de importancia económica, como por ejemplo, la autoincompatibilidad. Un almendro es autoincompatible cuando no puede fecundar él mismo sus flores y por tanto necesita que los insectos transporten el polen de un almendro a otro. Identificando el gen y modificándolo se podría conseguir que fuera compatible. Otros ejemplos son el tiempo de floración (conseguir que no florezca ni demasiado pronto ni demasiado tarde, para evitar el riesgo de heladas) o la resistencia a enfermedades.
El mapa genético permitirá en el futuro la selección precoz de carácteres de los frutales, de especial interés tratándose de árboles, ya que los períodos intergeneracionales son largos y la selección precoz ahorraría mucho tiempo. Esto se complementaría con el estudio de las secuencias de ADN que tengan carácteres expresados en la semilla.
En esta investigación se está utilizando un aparato innovador: un cañón de genes, uno de los pocos que existen en Europa y que fue adquirido conjuntamente por el CSIC y el IRTA. El cañón permite introducir fácilmente los fragmentos de ADN que incorporan el gen de interés en las células vegetales que se quieren modificar. Es especialmente útil para modificar especies poco transformables a través de otros métodos y al mismo tiempo mejora en tiempo y eficacia técnicas clásicas como el cruzamiento sucesivo.

 

Inhibición de procesos tumorales con péptidos (Nº 9/1994)

El Departamento de Péptidos del Centro de Investigación y Desarrollo (CID-CSIC) trabaja en la síntesis de péptidos para inhibir procesos tumorales.
En concreto, se estudia la inhibición de la proliferación celular en procesos tumorales a través de fragmentos peptídicos relacionados con lamininas e integrinas. Estas dos familias de proteínas intervienen en los fenómenos de adhesión celular que están en la base de los procesos de metástasis, rechazo en transplantes de órganos, etc. El punto en común en estos casos es el crecimiento descontrolado de células tumorales.
Los investigadores sintetizan péptidos capaces de bloquear los receptores de lamininas y/o integrinas y, así, inhibir el proceso de adhesión celular y evitar el crecimiento de las células tumorales. La preparación se asocia con liposomas portadores para que sea más estable in vivo y se pueda localizar selectivamente las células afectadas.

 

Oligonucleótidos para la medicina (nº 9, 1994)

El Departamento de Genética Molecular, del Centro de Investigación y Desarrollo (CID-CSIC) sintetiza oligonucleótidos (pequeños fragmentos de ADN) para la industria farmaceútica. Estos pueden ser utilizados para el diagnóstico médico y, en el futuro, como fármacos.
Se sabe que hay oligonucleótidos que, normales o modificados, son capaces de entrar dentro de la celula infectada y permanecer en ella, inhibiendo durante un tiempo la expresión de un gen determinado. Estos oligonucleótidos han recibido el adjetivo de antisense.
Las investigaciones han demostrado que son eficaces en cultivos celulares y en animales, pero no se conoce aún su aplicabilidad en humanos y hay que contar con el problema inmediato del alto costo de esta técnica. No obstante, algunas grandes empresas ya han empezado sus investigaciones con dos objetivos fundamentales: virus y cáncer.
Los oligonucleótidos también permiten la detección rápida de enfermedades. A partir del trabajo de los investigadores del CSIC, la empresa Balaguer Center desarrolló unas sondas para el diagnóstico rápido. La sonda contiene oligonucleótidos complementarios con el material genético del virus que se busca y, por tanto, son capaces de reconocer ese virus.